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春節(jié)假期剛結(jié)束，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥研發(fā)喜訊頻傳。
(資料圖片)
2023年1月29日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布消息稱，附條件批準(zhǔn)海南先聲藥業(yè)有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）、上海旺實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）上市。上述兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)用藥。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告。（圖片來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)）
1月30日，北京市醫(yī)療保障局官網(wǎng)發(fā)布公告，先聲藥業(yè)獲批上市的先諾欣（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）首發(fā)報(bào)價(jià)750元/盒/完整療程，含稅出廠價(jià)（或進(jìn)口到岸價(jià)格）705元-720元/盒。作為首個(gè)國(guó)產(chǎn)3CL靶點(diǎn)新冠口服小分子藥物，先諾欣的首發(fā)報(bào)價(jià)不到輝瑞Paxlovid（1890元/療程）的40%，低于默沙東莫諾拉韋膠囊（1500元/療程）的50%。根據(jù)國(guó)家當(dāng)前新冠政策，作為首款國(guó)產(chǎn)3CL新冠“1類創(chuàng)新藥”，先諾欣已自動(dòng)進(jìn)入“臨時(shí)醫(yī)保”，大部分地區(qū)個(gè)人支付不足百元。
從申請(qǐng)受理到附條件批準(zhǔn)上市并公布首發(fā)報(bào)價(jià)，期間僅隔不足半月。兩款最新獲批的新冠口服藥，不僅是我國(guó)首款具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗新冠病毒創(chuàng)新藥，更是填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域自主研發(fā)的空白。
首個(gè)國(guó)產(chǎn)3CL靶點(diǎn)新冠藥 可將病毒載量下降超96%
據(jù)先諾欣此前公開(kāi)的臨床研究信息，先諾欣臨床研究由先聲藥業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主導(dǎo)，與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)。
先諾欣包裝圖。（圖片來(lái)源：受訪者供圖）
公開(kāi)臨床研究信息顯示，先諾欣Ⅱ/Ⅲ期臨床研究均納入大樣本中國(guó)患者，且針對(duì)目前正在流行的奧密克戎毒株，是全球首個(gè)第一個(gè)達(dá)成以“咳嗽、感覺(jué)發(fā)熱或發(fā)熱、頭痛、腹瀉、肌肉或全身疼痛（或酸痛）”等11種新冠癥狀完全消除（評(píng)分為0）且持續(xù)2天為主要終點(diǎn)的Ⅲ期注冊(cè)臨床研究。
對(duì)比臨床研究“癥狀恢復(fù)”結(jié)果，先諾欣展現(xiàn)出顯著的抗病毒效果，用藥后病毒載量呈現(xiàn)快速、大幅下降。在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，主要研究終點(diǎn)為11種新冠癥狀評(píng)分均為0且持續(xù)2天的時(shí)間，數(shù)據(jù)顯示先諾欣組較安慰劑組可縮短約1.5天，其中重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群亞組顯著縮短約2.4天，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間縮短2.2天，有望為中國(guó)患者帶來(lái)更有效的治療選擇。
先諾欣試驗(yàn)用藥生產(chǎn)中（圖片來(lái)源：受訪者供圖）
針對(duì)公眾最為關(guān)注的“病毒載量下降”結(jié)果，同樣為5天一個(gè)療程，與安慰劑組相比，先諾欣可將病毒載量下降超96%，輝瑞Paxlovid下降則為86.4%，前者優(yōu)于后者近10個(gè)百分點(diǎn)。
據(jù)先聲藥業(yè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人唐任宏博士介紹，新冠病毒屬于冠狀病毒家族的單鏈RNA病毒。針對(duì)病毒復(fù)制的藥物開(kāi)發(fā)是抗病毒治療的核心手段，對(duì)新冠病毒也是如此。“當(dāng)新冠病毒侵入細(xì)胞后，3CL蛋白酶像一把剪刀一樣切割新冠病毒前體蛋白，產(chǎn)生出具有活性的病毒蛋白以實(shí)現(xiàn)新冠病毒的復(fù)制。3CL蛋白酶抑制劑，可以抑制上述病毒的復(fù)制過(guò)程。同時(shí)，3CL蛋白酶在新冠病毒中高度保守，不容易出現(xiàn)導(dǎo)致靶向3CL藥物降低療效的突變。”
通俗來(lái)講，針對(duì)3CL靶點(diǎn)的抗新冠病毒藥物，具有廣譜抗冠狀病毒活性，即使未來(lái)新冠病毒從奧密克戎繼續(xù)發(fā)生變異，這種靶點(diǎn)藥物依舊有效。同時(shí)，相比其他靶點(diǎn)的抗新冠病毒藥物，因?yàn)槿梭w內(nèi)沒(méi)有3CL同源蛋白，所以人體在服用該類藥物時(shí)，副作用風(fēng)險(xiǎn)較小。
民得維：可用于重度新冠病毒感染患者治療
另一款獲批的新冠口服藥——民得維（氫溴酸氘瑞米德韋片，研發(fā)代號(hào)VV116）由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所、中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司（旺山旺水）合作研究確定新藥候選分子。
RdRp作為RNA病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，其序列在病毒變異過(guò)程中高度保守。因此新冠病毒RdRp是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)之一，針對(duì)此靶標(biāo)研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。VV116以核苷三磷酸形式非共價(jià)結(jié)合到新冠病毒RdRp的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性和干擾RNA的合成，從而阻斷病毒的復(fù)制，實(shí)現(xiàn)抗新冠病毒的作用。
VV116作用機(jī)制示意圖。
根據(jù)臨床前研究結(jié)果顯示，VV116對(duì)新冠病毒原始病毒株和已知的各種變異株（阿爾法、貝塔、德?tīng)査W密克戎）均有顯著的抑制活性。鑒于VV116靶向RdRp高保守的活性中心，預(yù)判其對(duì)未來(lái)出現(xiàn)的其他新冠病毒變異株具有相同水平的抑制作用。
在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同時(shí)顯著改善肺組織病理變化且無(wú)致突變風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有與其他藥物相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，在安全性方面具有優(yōu)勢(shì)。
目前，國(guó)內(nèi)獲批上市的新冠口服藥中，默沙東的莫諾拉韋膠囊以及真實(shí)生物的阿茲夫定片的作用靶點(diǎn)同樣為RNA聚合酶（RdRp），化學(xué)結(jié)構(gòu)上是核苷類似物，與VV116的作用機(jī)制相同。
基于一項(xiàng)由烏茲別克斯坦Zangiota第二傳染病專科醫(yī)院Khursand Makhsumovich Tursunov醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)，在烏茲別克斯坦中、重度新冠病毒感染受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，VV116于2021年12月28日在烏茲別克斯坦獲批上市，成為全球首個(gè)獲批可用于重度新冠病毒感染患者治療的口服抗病毒藥物。
VV116烏茲別克斯坦藥品注冊(cè)證書(shū)。
封面新聞?dòng)浾邚闹锌圃荷虾Ｋ幬铽@悉，多項(xiàng)臨床前和臨床研究顯示，VV116安全、有效、用藥禁忌少。VV116的獲批上市，將有效減輕新冠病毒對(duì)人民生命健康的威脅，在我國(guó)疫情防控救治體系中發(fā)揮重要作用。
國(guó)產(chǎn)新冠口服藥“向下定價(jià)”：醫(yī)保可報(bào) 個(gè)人支付不足百元
據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局審批信息，兩款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥均為口服片劑，給藥便利，輕癥可居家服用，并可通過(guò)常溫存儲(chǔ)運(yùn)輸，實(shí)現(xiàn)快速全國(guó)配送，藥品供應(yīng)社會(huì)成本低。
中國(guó)疾控中心流行病學(xué)首席專家吳尊友曾預(yù)測(cè)，春節(jié)人員流動(dòng)將造成我國(guó)第二波疫情上升，因此，獲批上市后的國(guó)產(chǎn)新冠藥物何時(shí)開(kāi)售則成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)。封面新聞從先聲藥業(yè)獲悉，先諾欣獲批上市后將立即投產(chǎn)，在進(jìn)入流通環(huán)節(jié)后，將通過(guò)醫(yī)院、線上互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院等渠道服務(wù)患者所需。
相較于價(jià)格高昂的輝瑞Paxlovid，國(guó)產(chǎn)新冠藥物的價(jià)格采取了“向下定價(jià)“的策略。
先聲藥業(yè)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)部門負(fù)責(zé)人向封面新聞?dòng)浾呓榻B，企業(yè)根據(jù)國(guó)家醫(yī)療保障局《新冠治療藥品價(jià)格形成指引（試行）》要求，充分考慮到國(guó)情社情和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)實(shí)際，和國(guó)家相關(guān)部門多輪溝通匯報(bào)，最終確定了750元每盒的價(jià)格，并將自動(dòng)進(jìn)入最新版“新冠防控指南”，納入臨時(shí)醫(yī)保藥品目錄，購(gòu)買者僅需支付醫(yī)保報(bào)銷后的自付部分，個(gè)人付費(fèi)不足百元。
“創(chuàng)新藥品的定價(jià)應(yīng)當(dāng)首先基于藥品的臨床價(jià)值，據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果，我們和輝瑞Paxlovid臨床價(jià)值相當(dāng)，甚至在病毒載量下降、新冠癥狀改善等維度更優(yōu)。但是，考慮到民族企業(yè)的社會(huì)屬性和中國(guó)患者的支付能力，我們努力壓縮了銷售和生產(chǎn)成本，使得整體運(yùn)營(yíng)成本遠(yuǎn)低于進(jìn)口藥，讓中國(guó)的新冠創(chuàng)新藥惠及到更多患者。”
至此，我國(guó)已有五款新冠口服藥獲批上市，除了進(jìn)口的輝瑞Paxlovid、默沙東莫諾拉韋膠囊（Molnupiravir）外，國(guó)產(chǎn)獲批的新冠口服藥包括阿茲夫定，以及此次獲批的先諾欣、民得維。
值得注意的是，記者從中科院上海藥物所獲悉，除了兩款獲準(zhǔn)上市的藥物，3CL蛋白酶抑制劑FB2001處于臨床II/III期研究，在新冠病毒感染機(jī)制研究、關(guān)鍵蛋白結(jié)構(gòu)功能研究、新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、新分子實(shí)體發(fā)現(xiàn)等方面，將持續(xù)產(chǎn)出創(chuàng)新成果。