2023年5月，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了一款用于預(yù)防呼吸道合胞病毒（RSV）感染的疫苗，很多人稱之為「首個(gè)」獲批的RSV疫苗。
(資料圖)
然而，事實(shí)上這款疫苗其實(shí)并非首個(gè)獲批的RSV疫苗，此前也有RSV疫苗獲批，但那時(shí)候的RSV疫苗卻并沒有真正做到「預(yù)防」疾病……
【「輕微」的疾病】
呼吸道合胞病毒是一種負(fù)義單鏈RNA病毒，其10個(gè)基因共計(jì)編碼11種蛋白質(zhì)[1]，其名稱來源于病毒表面一種被稱之為「F蛋白」的膜融合蛋白會(huì)導(dǎo)致被感染細(xì)胞與臨近的細(xì)胞融合形成「合胞體（多核細(xì)胞）」，因此叫「合胞病毒」[2]。
在病毒基因中還有兩種非結(jié)構(gòu)性蛋白非常重要，「NS1」和「NS2」基因?yàn)榉墙Y(jié)構(gòu)啟動(dòng)子基因，NS1和NS2兩種非結(jié)構(gòu)性蛋白共同抑制「細(xì)胞凋亡」和「干擾素反應(yīng)」[1]。
圖源：Nature Reviews Microbiology
RSV和很多呼吸道病毒一樣，通過呼吸道分泌物傳播，并且能在物體表面存活「數(shù)小時(shí)」[3]，并通過污染手部后觸摸眼睛、鼻子或嘴巴導(dǎo)致感染和后續(xù)傳播。
感染后的癥狀跨度很大，很多人甚至是無癥狀感染，有癥狀感染既可能出現(xiàn)輕微的上呼吸道感染癥狀（如流涕、噴嚏、咽痛、咳嗽、發(fā)熱等）也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的下呼吸道感染（肺炎等），其中「兒童」和「老人」以及「基礎(chǔ)病患者」感染后具有更高的重癥風(fēng)險(xiǎn)，而且RSV是導(dǎo)致嬰兒急性下呼吸道感染最常見原因及1歲以下嬰兒死亡的主要原因[4]。
盡管大多數(shù)RSV感染的癥狀都比較輕微，但就是因?yàn)槠淠軌蛄己玫膮f(xié)調(diào)「致死性」和「傳播能力」的關(guān)系，因此助長了其在全球的傳播，結(jié)果就是每年在全球大約引發(fā)6400萬病例和約16萬人死亡[5]。
其中，數(shù)據(jù)顯示美國估計(jì)每年有6萬~16萬名老年人因RSV引起的肺部感染住院，其中約有6千~1萬人死于RSV感染5；從全球來看，工業(yè)化國家（發(fā)展中國家數(shù)據(jù)缺失）每年會(huì)發(fā)生150萬例RSV相關(guān)的老年人急性呼吸道感染病例，約33.6萬人住院，1.4萬院內(nèi)死亡[6]。
面對如此嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，很多科研機(jī)構(gòu)都在研發(fā)針對RSV的疫苗，甚至數(shù)十年前就開始了相關(guān)疫苗的開發(fā)。
【「失敗」的疫苗】
呼吸道合胞病毒其實(shí)在1956年就被發(fā)現(xiàn)了，這也給人類提供了很好的機(jī)會(huì)及早開始進(jìn)行疫苗研制。
不過有意思的是，最開始RSV是分離自黑猩猩，并將其命名為「黑猩猩鼻炎病毒（chimpanzee coryza virus）」，1年后美國醫(yī)生兼病毒學(xué)家羅伯特·M·查諾克（Robert M. Chanock）在患有呼吸道疾病的人類幼崽（嬰兒）體內(nèi)分離出這種病毒[7]。之后將其更名為「人正肺病毒」和「人呼吸道合胞病毒」。
呼吸道合胞病毒，圖源：PHIL CDC
病毒分離成功后，在疾病防控需求和發(fā)現(xiàn)自然感染所獲得的免疫反應(yīng)并不能提供很好保護(hù)導(dǎo)致「再感染」很常見[8]的背景下，科學(xué)家們就緊鑼密鼓的啟動(dòng)了RSV疫苗的研制，很快在1960年就批準(zhǔn)了首個(gè)RSV疫苗——FI-RSV。
「FI-RSV」是一種采用經(jīng)典福爾馬林滅活方式制備的RSV全病毒滅活疫苗，并采用鋁佐劑增強(qiáng)其免疫原性。研究發(fā)現(xiàn)這種疫苗耐受性良好，可以為兒童進(jìn)行接種。
但很遺憾，最終的結(jié)果并不像很多滅活疫苗那樣理想，甚至可以說它完全不配稱之為「疫苗」！
感染住院的嬰兒，圖源：自費(fèi)購買
這種疫苗率先批準(zhǔn)的應(yīng)用對象是嬰兒，但在疫苗開始正式使用后發(fā)現(xiàn)，很多嬰兒在接種疫苗后并沒有較沒打疫苗的嬰兒患病風(fēng)險(xiǎn)低，反而在冬季出現(xiàn)了接種過疫苗的兒童在感染RSV后出現(xiàn)了更嚴(yán)重的疾病！
數(shù)據(jù)顯示：接種過FI-RSV的患兒中44%患有重度或極重度肺炎，而未接種疫苗的對照組這一數(shù)據(jù)為5.6%；另一項(xiàng)中心的數(shù)據(jù)顯示，超過80%接種過FI-RSV的嬰兒在感染RSV后需要住院治療，而未接種FI-RSV的嬰兒需要住院的比例僅僅5%，且其中兩名兒童死亡[8-10]。
事后，研究者們認(rèn)為這是一種「疫苗相關(guān)增強(qiáng)型呼吸系統(tǒng)疾病（VAERD）」[11]，可能的原因被歸結(jié)于遲發(fā)性超敏反應(yīng)/Arthus反應(yīng)、產(chǎn)生過量的非中和抗體、補(bǔ)體在肺部沉積、Th2 免疫反應(yīng)失調(diào)和T細(xì)胞反應(yīng)受損[8,12]。
不僅是滅活疫苗，在此后的一些采用純化F蛋白或牛痘病毒重組F蛋白疫苗也發(fā)現(xiàn)了類似的情況[13]。
就這樣過了幾十年，沒有任何一款RSV疫苗宣告成功。
【「成功」的創(chuàng)新】
盡管RSV滅活疫苗的慘痛教訓(xùn)在一定程度上對RSV疫苗研發(fā)產(chǎn)生了負(fù)面影響，但對RSV疫苗的研發(fā)從未停止過。
在這個(gè)過程當(dāng)中，基于活病毒（減毒、冷適應(yīng)等）、cDNA（互補(bǔ)DNA）、病毒載體（痘病毒、腺病毒等）、蛋白亞單位（F蛋白、G蛋白——G蛋白是附著蛋白）、合成肽等技術(shù)平臺的疫苗都進(jìn)行了嘗試，而后還進(jìn)行了重組納米顆粒和mRNA疫苗的開發(fā)[14-16]。
呼吸道病毒疫苗示意圖，圖源：自費(fèi)購買
而目前全球?qū)徟脱芯窟M(jìn)展最快的三個(gè)研發(fā)機(jī)構(gòu)采用的技術(shù)分別是重組（基于免疫原性更好的融合前構(gòu)象F糖蛋白）和mRNA（信使RNA，抗體靶向F糖蛋白）兩種技術(shù)，這三種RSV疫苗的三期數(shù)據(jù)分別為：
單價(jià)F糖蛋白疫苗[17]：對≥60歲老年人針對RSV相關(guān)的下呼吸道感染保護(hù)效力為82.6%（疫苗組7例，安慰劑組40例）；對嚴(yán)重肺部感染保護(hù)效力為94.1%。
雙價(jià)F糖蛋白疫苗[18,19]：將≥60歲老年人下呼吸道感染后至少出現(xiàn)2種及以上體征和癥狀的保護(hù)效力為66.7%，至少3種及以上體征和癥狀的保護(hù)效力為85.6%；孕婦接種后將嬰兒出生后90天內(nèi)出現(xiàn)RSV相關(guān)的嚴(yán)重下呼吸道疾病保護(hù)效力為81.8%，出生后180天內(nèi)的保護(hù)效力為69.4%。
mRNA疫苗[20]：對出現(xiàn)下呼吸道感染后癥狀和體征2種及以上癥狀的保護(hù)效力為83.7%。
RSV感染診療，圖源：自費(fèi)購買
美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年5月3日，單價(jià)F糖蛋白疫苗正式獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于≥60歲老年人，而這也宣告了全球正式進(jìn)入RSV疫苗時(shí)代，而不再只能通過價(jià)格昂貴的RSV相關(guān)抗體制品應(yīng)對這種病毒侵襲了。
當(dāng)然，盡管現(xiàn)在只批準(zhǔn)了老年人接種這款單價(jià)F糖蛋白疫苗，但未來隨著研究推進(jìn)，兒童也很快能夠通過相關(guān)疫苗獲益。
【「新疫苗」問答】
對于最新獲批的RSV疫苗，很多常見問題在此進(jìn)行解答：
1.中國批準(zhǔn)這款RSV疫苗了嗎？
答：2023年5月3日在美國獲批，中國暫未批準(zhǔn)該疫苗使用，同時(shí)國內(nèi)也有多家機(jī)構(gòu)在進(jìn)行RSV疫苗研制。
2.這款疫苗的適用人群是誰？
答：適用于≥60歲老年人預(yù)防RSV感染所致疾病，預(yù)計(jì)未來會(huì)隨著研究數(shù)據(jù)累計(jì)批準(zhǔn)更多年齡組人群接種。
3.這款疫苗的效果如何？
答：針對RSV相關(guān)的下呼吸道感染保護(hù)效力為82.6%（疫苗組7例，安慰劑組40例）；對嚴(yán)重肺部感染保護(hù)效力為94.1%（疫苗組1例，安慰劑組17例）。
4.疫苗的數(shù)據(jù)為何那么好？
答：由于臨床試驗(yàn)現(xiàn)場不同，我們無法評定哪款疫苗的效力/效果更好，但由于該疫苗采用了AS01e佐劑，因此效力較高可能和這種佐劑誘導(dǎo)的高免疫原性相關(guān)。
說明書截圖，截圖信息來源：FDA
5.安全性如何？
答：整體安全性良好，但在研究中也發(fā)現(xiàn)一例急性播散性腦脊髓炎（同時(shí)接種了流感疫苗）和一例吉蘭巴雷綜合癥，盡管未確定與疫苗關(guān)聯(lián)但也需要進(jìn)行更多監(jiān)測（需要注意的是，雙價(jià)F糖蛋白疫苗也出現(xiàn)了2例吉蘭巴雷綜合癥的情況）。
6.不良反應(yīng)有哪些？
答：非常常見（≥10%）的局部不良反應(yīng)為注射部位疼痛（60.9%）；非常常見（≥10%）的全身不良反應(yīng)為疲勞（33.6%）、肌痛（28.9%）、頭痛（27.2%）和關(guān)節(jié)痛（18.1%）。
7.預(yù)計(jì)定價(jià)是多少？
答：暫不清楚該疫苗定價(jià)，但根據(jù)歐盟此前的研究[21]，合理定價(jià)范圍在€16.38至€50.03之間。
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參考資料：
[1]Battles, Michael B., and Jason S. McLellan. "Respiratory syncytial virus entry and how to block it." Nature Reviews Microbiology 17.4 (2019): 233-245.
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[6]Shi, Ting, et al. "Global disease burden estimates of respiratory syncytial virus–associated acute respiratory infection in older adults in 2015: a systematic review and meta-analysis." The Journal of infectious diseases 222.Supplement_7 (2020): S577-S583.
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